目前对于初治的晚期上皮性卵巢癌，主要治疗手段仍是手术，术后如果单纯予以含铂化疗，则中位无进展生存期（PFS）只有10~18个月，70%的患者3年内复发，5年生存率只有29%。 研究显示，卵巢癌在经初始手术和化疗后，即使没有肉眼可见病灶，多达50%～67%的患者仍可能有残余肿瘤细胞，并成为日后复发的根源。 而维持治疗可以通过清除或抑制残余肿瘤细胞生长，延长患者无病生存时间，推迟疾病复发。因此，目前卵巢癌指南中多推荐各线治疗后的维持治疗，最常使用的药物是贝伐单抗和PARP抑制剂。 卵巢癌患者一线贝伐单抗联合化疗治疗结束后，采用贝伐单抗维持治疗可提高肿瘤缓解率，延长PFS以及部分高危亚组的总生存期（OS）； SOLO1研究则显示，新诊断的晚期卵巢癌患者接受含铂化疗后，携带BRCA突变的患者采用奥拉帕利维持治疗，PFS明显获益。 贝伐单抗与PARP抑制剂奥拉帕利是卵巢癌维持治疗中使用最多的两种药物，如果将二者联合作为一线维持治疗，其疗效是否会产生叠加作用，目前尚缺少相关数据。 PAOLA-1/ENGOT-ov25研究是一项大型Ⅲ期临床研究，纳入的是新诊断的FIGOⅢ~Ⅳ期高级别浆液性/子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌，经含铂化疗联合贝伐单抗治疗后，获NED（无瘤状态）、完全缓解（CR）和部分缓解（PR）的患者，不论BRCA突变状态，接受奥拉帕利联合贝伐单抗的双药维持治疗，并与单药贝伐单抗维持治疗对比，旨在明确奥拉帕利联合贝伐单抗双药维持治疗可否进一步改善患者的PFS。 次要研究终点包括从随机入组至首次应用后续治疗或死亡时间（TFST）、从随机入组至二次应用后续治疗或死亡时间（PFS2）、OS、健康相关生活质量（HRQoL）、安全性和耐受性。分层因素包括肿瘤组织BRCA突变状态和一线治疗结果。 主要终点结果显示：在意向性治疗（ITT）人群中，与贝伐单抗单药相比，奥拉帕利联合贝伐单抗维持治疗可使患者的中位PFS延长至22.1个月，贝伐单抗单药维持治疗组的PFS为16.6个月（图1），双药联合可降低疾病进展和死亡风险41%[风险比（HR)=0.59，95%可信区间（CI）：0.49~0.72；P＜0.0001]。 图1 ITT人群中奥拉帕利联合贝伐单抗维持和贝伐单抗单药维持治疗的PFS 基于肿瘤组织BRCA突变状态进行PFS亚组分析显示： BRCA突变患者奥拉帕利联合贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗单药维持治疗患者的中位PFS分别为37.2个月和21.7个月（HR=0.31）; 非BRCA突变患者两组的中位PFS分别为18.9个月和16.0个月（HR=0.71），见图2。 图2 BRCA突变和非突变患者奥拉帕利联合贝伐单抗维持和贝伐单抗单药维持治疗的PFS 基于同源重组缺陷（HRD）类型进行PFS亚组分析显示： HRD阳性（包含BRCA突变）患者两组的中位PFS分别为37.2个月和17.7个月（HR =0.33）; HRD阳性（排除BRCA突变）患者两组的中位PFS分别为28.1个月和16.6个月（HR= 0.43）; HRD阴性/未知患者两组的中位PFS分别为16.9个月和16.0个月（HR=0.92），见图3。 图3 HRD阳性（含BRCA突变）、HRD阳性（排除BRCA突变）、HRD阴性/未知患者奥拉帕利联合贝伐单抗维持和贝伐单抗单药维持治疗的PFS 奥拉帕利联合贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗单药维持治疗的不良反应见表1，两组的治疗后不良事件（TEAE）并无显著差别，联合组因不良事件（AE）导致的剂量中断、药物减量和终止治疗发生率倾向于更高，但安全性与既往这两个药物的研究中观察到的基本一致，耐受性和HRQoL未受显著影响。 值得指出的是，PAOLA-1研究中，研究者可根据患者的意愿选择终止治疗方案，因此终止治疗的比例相比其他研究更高。 表1 奥拉帕利联合贝伐单抗维持治疗和贝伐单抗单药维持治疗的TEAEs和AEs PAOLA-1研究表明，在标准的贝伐单抗一线维持治疗中加入奥拉帕利，能够显著改善ITT人群的PFS。亚组分析显示，PFS获益尤以BRCA突变亚组和HRD阳性亚组最大，相应的HR分别为0.31和0.33。 而奥拉帕利与贝伐单抗联合使用的安全性和耐受性良好，生活质量无显著影响。 非BRCA突变的HRD晚期卵巢癌一线双药维持治疗或为最佳选择。 PAOLA-1研究: 奥拉+贝伐获得更长PFS 关于PARP抑制剂用于晚期卵巢癌一线治疗后维持治疗的研究中，较为有影响力的研究有3项，包括本文重点报告的PAOLA-1研究以及SOLO1研究、PRIMA研究。 SOLO1研究是在BRCA突变人群中评估奥拉帕利对比安慰剂一线维持治疗的疗效，PRIMA研究则评估了另一种PARP抑制剂尼拉帕利对比安慰剂一线维持治疗的疗效。这3项研究的PFS相差巨大，SOLO1中奥拉帕利对于BRCA突变患者的疗效无与伦比； 而相比PRIMA研究，PAOLA-1研究中各亚组的PFS均更长（图4）。由于PAOLA-1和PRIMA研究纳入的患者都是全人群（无论BRCA状态），用HR值对这两项研究中各亚组的结果进行间接比较发现，PAOLA-1研究在BRCA突变和HRD阳性人群中相比对照组的HR值均优于PRIMA研究。 HRD阴性人群中，PRIMA研究中尼拉帕利相比安慰剂的HR值为0.62，PAOLA-1研究中奥拉帕利+贝伐单抗相比贝伐单抗单药的HR值为0.92，这与PAOLA-1研究中的对照组为有效的贝伐单抗治疗有关，而PRIMA研究中的对照组为安慰剂。详见图5。 图4 3项研究中各组PFS数据汇总 图5 PAOLA-1和PRIMA研究中各亚组PFS的HR对比 不得不说的是，PARP抑制剂+抗血管生成药物相比使用单药PARP抑制剂能显著改善非BRCA突变患者的PFS。 既往在铂敏感复发卵巢癌患者中开展的抗血管生成药物联合PARP抑制剂的研究发现，在非BRCA突变/HRD人群中，PARP抑制剂联合抗血管生成药物的疗效优于PARP抑制剂单药。 无论是奥拉帕利联合西地尼布（口服抗血管生成药物）相比奥拉帕利单药，还是尼拉帕利联合贝伐单抗相比尼拉帕利单药，联合方案均比单药PARP抑制剂在非BRCA突变患者中疗效更好，而在BRCA突变患者中则疗效没有增加。 综合考虑来看，非BRCA突变的HRD患者以奥拉帕利联合贝伐单抗的双药维持治疗为最佳。 双药联合获益更多 贝伐单抗是血管生成抑制剂，卵巢癌治疗中在含铂化疗阶段便开始使用一直到维持治疗，而PARP抑制剂需在含铂化疗达到CR或PR后开始使用。 对于术后残留病灶的患者，一线化疗的客观缓解率（ORR）为60%~70%，GOG213和ICON7研究显示，含铂化疗基础上加用贝伐单抗可使ORR进一步提高，ORR的提高增加了PARP抑制剂的使用几率。也间接证实了双药联合使更多患者从PARP抑制剂维持治疗中获益。 筛选双药联合维持治疗的 最佳获益人群 目前存在的主要问题是应当通过何种筛查方法明确哪些新诊断卵巢癌患者最能受益于双药维持治疗，尤其是非BRCA突变的HRD患者的筛选。 在高级别浆液性卵巢癌患者总人群中，HRD阳性率约为50%，这其中HRR突变者约30%，HRR突变者中BRCA突变者约20%。 鉴于HRD检测目前国内尚不成熟，因此可先采用HRR突变检测预测HRD状态，HRR包括的常见基因除BRCA1和BRCA2外，还有ATM、BARD1、BRIP1、CHEK1、CHEK2、FAM175A、 MRE11A、NBN、PALB2、RAD51C和RAD51D等。 即便上述基因突变均为阴性，患者仍有20%的可能为HRD阳性，对于不进行任何基因检测的患者则HRD阳性概率为50%。 因此，对于HRR检测阴性和不拟进行基因检测的患者，采用双药维持治疗仍有较多的获益可能。晚期上皮性卵巢癌治疗现状
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研究结果
PAOLA-1研究启示
PARP抑制剂+抗血管生成药物
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